МУ для практ занятия №7 Стандартиз и анализ ЛС для парентер примен



 

 

Методические указания для студентов к практическому занятию

Тема № 7 «Стандартизация и анализ лекарственных средств для парентерального применения»


Цель:
Провести стандартизацию и анализ ЛС для парентерального применения. Изучить виды парентеральных ЛС, особенности анализа ЛС со стабилизаторами и без стабилизаторов

ОПРЕДЕЛЕНИЕ    

 

ЛС для парентерального применения (парентеральные ЛС) – стерильные ЛС, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий или имплантаций в организм человека или животного.

Для изготовления ЛС парентерального применения используют вспомогательные вещества, например, обеспечивающие изотоничность препаратов относительно крови, регулирующие рН, улучшающие растворимость действующих веществ, предотвращающие их разложение, обеспечивающие соответствующие антимикробные свойства препарата.

Эти вещества в используемых концентрациях не должны оказывать отрицательного влияния на действие ЛС и не должны вызывать токсичность

или нежелательное местное раздражение.

Контейнеры для ЛС парентерального применения должны быть изготовлены из материалов, которые достаточно прозрачны и позволяют визуально просмотреть содержимое контейнера, за исключением имплантатов, при отсутствии других указаний в частной статье.

Контейнеры для ЛС парентерального применения должны соответствовать требованиям разделов «Материалы, используемые для производства контейнеров» и подразделов и «Контейнеры» и подразделы), при отсутствии других указаний в частной статье.

ЛС для парентерального применения выпускают в стеклянных контейнерах или в других, таких как пластмассовые контейнеры или в предварительно наполненных шприцах, удовлетворяющих требованиям, изложенным в соответствующих нормативных документах.

Герметичность контейнера обеспечивают соответствующими способами. Укупорочные средства должны обеспечивать надежную изоляцию, предотвращать доступ микроорганизмов и других загрязнений и обычно позволяют извлекать часть или все содержимое контейнера без удаления укупорочного средства.

Пластиковые материалы или эластомеры , которые предназначены для укупорки, должны быть достаточно плотными и эластичными, чтобы при прохождении иглы выделялось наименьшее количество частиц.

Укупорочные средства для многодозовых контейнеров должны быть достаточно эластичными, чтобы обеспечить герметизацию контейнера при удалении иглы.

ЛС для парентерального применения классифицируют следующим образом:

— инъекционные ЛС;

— внутривенные инфузионные ЛС;

— концентраты для инъекционных или внутривенных инфузионных ЛС;

— порошки для приготовления инъекционных или внутривенных инфузионных ЛС;

— имплантаты.

 

ПРОИЗВОДСТВО

Для ЛС парентерального применения, в состав которых входят антимикробные консерванты, уполномоченному органу должны быть представлены данные, подтверждающие эффективность выбранных консервантов. Метод определения и критерии оценки эффективности консервантов должны соответствовать требованиям раздела «Эффективность антимикробных консервантов»(5.1.3).

ЛС для парентерального применения изготавливают с использованием материалов и методов, обеспечивающих стерильность и предотвращающих загрязнение лекарственных средств и рост микроорганизмов в соответствии с требованиями раздела «Методы приготовления стерильных продуктов».

Вода, используемая в производстве ЛС для парентерального применения, должна соответствовать требованиям, указанным в монографии «Вода для инъекций».

ИСПЫТАНИЯ

Механические включения: невидимые частицы. Данному испытанию должны подвергаться растворы для инфузий или инъекционные растворы в контейнерах с номинальным объемом более 100 мл.

Испытанию также подвергаются ЛС, применяемые в ветеринарной практике и выпускаемые в контейнерах с номинальным объемом более 100 мл, и когда содержимое контейнера эквивалентно дозе более 1.4 мл на кг массы тела, а также растворы для инфузий или инъекционные растворы.

В 1 ампуле парентерального раствора допускаются частицы размером 10 мкм и более не более 6000; частиц размером 25 мкм и более не более 600.

Продукты с указанием на ярлыке, что продукт должен использоваться с заключительным фильтром, освобождены от этих требований.

Стерильность. ЛС для парентерального применения должны выдерживать испытание на стерильность.

ХРАНЕНИЕ

В стерильных воздухонепроницаемых контейнерах с контролем первого вскрытия.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

— название и концентрацию каждого антимикробного консерванта;

— при необходимости информацию о том, что раствор прошел фильтр тонкой очистки;

— при необходимости, информацию о том, что лекарственное средство свободно от бактериальных эндотоксинов

или апирогенно.

 

   Инъекционные лекарственные средства

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Инъекционные ЛС – стерильные растворы, эмульсии или суспензии. Их готовят путем растворения, эмульгирования или суспендирования действующих и вспомогательных веществ в воде для инъекций, или в предписанной стерильной неводной жидкости, или в смеси этих растворителей.

Растворы для инъекций в соответствующих условиях наблюдения должны быть прозрачными и практически свободными от частиц.

Эмульсии для инъекций не должны обнаруживать признаков

расслоения. В суспензиях для инъекций может наблюдаться осадок, который должен быстро диспергироваться при взбалтывании, образуя суспензию, достаточно стабильную, чтобы обеспечить необходимую дозу при введении.

Многодозовые препараты. Многодозовые водные инъекционные ЛС содержат соответствующий антимикробный консервант в необходимой концентрации, за исключением препаратов, обладающих соответствующими антимикробными свойствами. При выпуске ЛС для парентерального применения в многодозовом контейнере необходимо указать меры предосторожности по его введению и особенно по хранению между отбором доз.

Антимикробные консерванты. Водные препараты, которые готовят в асептических условиях и которые не могут быть подвергнуты термической стерилизации, должны содержать определенные антимикробные консерванты в соответствующих концентрациях.

В качестве антимикробных консервантов применяют тиомерсал, натрия бензоат и др.

Антимикробные консерванты не применяют, если:

— объем, вводимый в одноразовой дозе, превосходит 15 мл, кроме случаев, где это доказано и утверждено;

— препараты предназначены для внутриполостных инъекций или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, или интра- или ретроокулярных инъекций, или эпидуральных инъекций.

Такие препараты выпускают в однодозовых контейнерах.

ПРОИЗВОДСТВО

При производстве инъекционных ЛС, содержащих диспергированные частицы, следует предусмотреть меры, обеспечивающие необходимый размер частиц и его контроль.

Однодозовые препараты. Объем инъекционного ЛС в однодозовом контейнере должен быть достаточным для отбора и введения номинальной дозы при использовании обычного метода введения.

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6А). Суспензии для инъекций в однодозовых контейнерах с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2 % от общей массы должны выдерживать испытание однородности содержания действующего вещества в единице дозированного ЛС при отсутствии других указаний в частной статье. Для препаратов, содержащих более одного действующего вещества, требования распространяются только на те вещества, содержание которых соответствует вышеуказанным условиям. Количественное определение действующего вещества проводят по принятой методике.

Бактериальные эндотоксины — пирогены. ЛС должны выдерживать испытания на бактериальные эндотоксины и на пирогены. Рекомендации для пределов бактериальных эндотоксинов даны в разделе (2.6.14).

ЛС, для медицинского применения.

ЛС должны выдерживать требования испытания на бактериальные эндотоксины или на пирогены.

ЛС, для применения в ветеринарии.

Однодозовые ЛС в объеме 15 мл и более и эквивалентные дозе 0.2 мл на кг массы тела должны выдерживать требования испытания на бактериальные эндотоксины или пирогены.

Другие ЛС. Если на этикетке ЛС указано, что оно свободно от бактериальных эндотоксинов или апирогенно, то оно должно выдерживать требования испытания на бактериальные эндотоксины или пирогены.

 

   Внутривенные инфузионные лекарственные средства

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Внутривенные инфузионные ЛС — стерильные водные растворы или эмульсии с водой в качестве дисперсионной среды; они обычно изотоничны с кровью. Они преимущественно предназначены для применения в больших объемах. Внутривенные инфузионные ЛС не содержат никаких антимикробных консервантов.

Растворы для внутривенных инфузионных ЛС оценивают в соответствующих условиях наблюдения, при этом они должны быть прозрачными и практически свободными от частиц.

Эмульсии для внутривенных инфузий не должны обнаруживать признаков расслоения.

ПРОИЗВОДСТВО

При производстве внутривенных инфузионных ЛС, содержащих диспергированные частицы, следует предусмотреть меры, обеспечивающие необходимый размер частиц и его контроль.

Объем внутривенного инфузионного ЛС в контейнере должен быть достаточным для введения номинальной дозы при использовании обычного метода введения.

ИСПЫТАНИЯ

Бактериальные эндотоксины — пирогены. Испытание на бактериа-льные эндотоксины проводят в соответствии с требованиями раздела (2.6.14) или, если указано в частной статье, проводят испытание на пирогены в соответствии с требованиями раздела (2.6.8)

   КОНЦЕНТРАТЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦ. ИЛИ ВНУТРИВЕН. ИНФУЗ. ЛС

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Концентраты для инъекционных или внутривенных инфузионных ЛС

представляют собой    стерильные растворы, предназначенные для инъекций или инфузий после разведения. Концентраты разводят до указанного объема соответствующей жидкостью перед применением. После разведения полученный раствор должен соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным или инфузионным ЛС.

ИСПЫТАНИЯ

Бактериальные эндотоксины — пирогены. После разведения до определенного объема полученный раствор должен соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным или инфузионным ЛС.

Порошки для приготовлении инъекционных или внутривенных инфузионных ЛС

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Порошки для приготовления инъекционных или внутривенных инфузионных ЛС представляют собой твердые стерильные вещества, помещенныев контейнер. При встряхивании с указанным объемом соответствующей стерильной жидкости они быстро образуют или прозрачный, свободный от частиц раствор, или однородную суспензию. После растворения или суспендирования они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к внутривенным инфузионным или инъекционным ЛС.

Лиофилизованные препараты для парентерального применения рассматривают как порошки для приготовления инъекционных или внутривенных инфузионных ЛС.

ПРОИЗВОДСТВО

Однородность содержания и однородность массы лиофилизованных препаратов для парентерального применения должна обеспечиваться в промежуточном контроле количества раствора перед лиофилизированной

сушкой

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6, А). Порошки для приготовления инъекционных или внутривенных инфузионных ЛС с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2 % от общей массы, или с массой дозированной единицы, равной 40 мг или менее, должны выдерживать испытание однородности содержания действующего вещества

в единице дозированного ЛС, при отсутствии других указаний в частной статье.

Для препаратов, в состав которых входит более одного действующего вещества, требования распространяются на вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Однородность массы (2.9.5). Порошки для приготовления инъекционных или внутривенных инфузионных ЛС должны выдерживать испытание однородности массы для единицы дозированного ЛС. Испытание однородности массы не требуется, если испытание однородности содержания действующего вещества предусмотрено для всех действующих веществ.

Бактериальные эндотоксины — пирогены. После разведения или суспендирования до определенного объема жидкости должны соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным или инфузи-

онным ЛС.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают способ приготовления инъекционного или инфузионного ЛС.

Имплантаты

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Имплантаты представляют собой стерильные твердые ЛС, имеющие подходящие для парентеральной имплантации размеры и форму и высвобождающие действующие вещества в течение длительного периода времени. Они упакованы в индивидуальные стерильные контейнеры.

ПРОИЗВОДСТВО

Для изготовления ЛС парентерального применения используют действующие, вспомогательные вещества и растворители, разрешенные к

медицинскому применению.

Растворители. В качестве водных растворителей обычно применяют воду для инъекций Р, изотонический раствор натрия хлорида, раствор Рингера, 5 % раствор глюкозы или другие водные растворы.

В качестве неводных растворителей обычно используют жирные растительные масла или другие органические растворители.

При отсутствии других указаний в частной статье, растительные масла, предназначенные для изготовления инъекционных ЛС, должны соответствовать следующим требованиям: кислотное число должно быть не более 0.56, йодное число должно быть от 79 до 137, число омыления должно быть от 185 до 200. Растительные масла должны быть прозрачны при температуре 10 0C и не должны иметь запаха и вкуса прогорклости.

Неомыляемые вещества в растительных маслах определяют по следующей методике: 10 мл масла приливают в колбу, помещенную в кипящую водяную баню, прибавляют 1 2 мл раствора натрия гидроксида P и 30 мл 96 % спирта P1 время от времени перемешиваядо получения прозрачной смеси. Полученную смесь переносят в подходящую посуду, выпаривают на водяной бане, осадок растворяют в 100 мл воды Р.

Полученный раствор должен быть прозрачен. По другимпоказателям качества растительные масла дополнительнодолжны соответствовать требованиям, указанным в соответствующей частной статье.

В составе комплексного растворителя могут быть использованы этанол, глицерин, пропиленгликоль, марогол 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и др.

Вспомогательные вещества. В качестве вспомогательных веществ используют аскорбиновую, хлороводородную, винную, лимонную, уксусную кислоты, натрия карбонат, натрия гидрокарбонат, натрия гидроксид, натрия или калия сульфит, гидросульфит или метабисульфит, натрия тиосульфат, натрия цитрат, натрия дигидрофосфат и динатрия гидрофосфат, натрия хлорид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, ронгалит, динатрия эдетат, спирт поливиниловый, хлорбутанол, крезол, фенол и др.

Количество некоторых вспомогательных веществ, при отсутствии других указаний в частной статье, не должно превышать следующих концентраций: для веществ, подобных хлорбутанолу, крезолу, фенолу, — 0.5 %; сернистого ангидрида или эквивалентных количеств сульфита, гидросульфита или метабисульфита калияили натрия — 0.2 %.

И С П Ы Т А Н И Я

Жидкие ЛС для парентерального применения обычно контролируют по следующим показателям качества:

— описание;

— идентификация;

— прозрачность;

— цветность;

— рН;

— родственные примеси;

— извлекаемый объем;

— стерильность;

— пирогены или бактериальные эндотоксины;

— аномальная токсичность;

— механические включения;

— количественное определение.

Для жидких ЛС для парентерального применения, представляющих собой вязкие жидкости, дополнительно контролируют плотность.

Для жидких ЛС для парентерального применения, представляющих собой суспензии, дополнительно контролируют размер частиц, однородность

содержания (в случае суспензий в однодозовых контейнерах), устойчивость суспензии.

В порошках для приготовления инъекционных или внутривенных инфузионных ЛС дополнительно контролируют следующие показатели качества:

— время растворения,

— потеря в массе при высушивании или вода, однородность содержания или однородность массы.

Для проведения испытаний «Прозрачность», «Цветность», «рН» при контроле порошков для приготовления инъекционных или внутривенных инфузионных ЛС используют раствор ЛС в том растворителе и в той концентрации, которые указаны в инструкции по применению, при отсутствии других указаний в частной статье.

Прозрачность (2.2.1). Растворы должны быть прозрачными по сравнению с водой P или соответствующим растворителем при отсутствии других указаний в частной статье.

Цветность (2.2.2). Окраску ЛС для парентерального применения определяют путем сравнения с эталонами в соответствии с требованиями раздела «Определение степени окраски жидкосте» или указаниями частной статьи.

Извлекаемый объем (2.9.17). Определение проводят в соответствии с требованиями раздела «Извлекаемыйобъем».

Однородность содержания (2.9.6) Порошки для приготовления инъекционных или внутривенных инфузионных ЛС, а также однодозовые суспензии для инъекций должны соответствоватьтребованиям раздела «Однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства» при отсутствии других указаний

в частной статье. Данное испытание не распространяется на поливитаминные препараты и препараты, содержащие микроэлементы.

Аномальная токсичность (2.6.9). Испытание на аномальную токсичность проводят в соответствии с требованиями.

Устойчивость суспензии и другие показатели. Суспензии для парентерапьного применения после встряхивания до получения однородной суспензии должны сохранять однородность в течение не менее 5 мин при отсутствии других указаний в частной статье.

Суспензия должна свободно проходить в шприц через иглу № 0840 при отсутствии других указаний в частной статье.

Размер частиц для суспензий контролируют по методикам, указанным в частной статье.

Количественное определение. Содержание определяемых веществ в жидких ЛСдля парентерального применения выражают в граммах или миллиграммах в 1 мл препарата, при отсутствии других указаний в частной статье.

Содержание определяемых веществ в порошках для приготовления инъекционных или внутривенных инфузионных ЛС

в однодозовых контейнерах выражают в граммах, миллиграммах или

единицах действия (ЕД) в одной дозе если нет других указаний в частной статье.

Инъекционные лекарственные средства

Однородность содержания (2.9.6). Данное испытание не распространяется на поливитаминные препараты и препараты, содержащие микроэлементы.

На каждом контейнере указывают название ЛС, его концентрацию или активность, объем или массу, номер серии.

На этикетке дополнительно указывают:

— название и концентрацию действующих веществ для многокомпонентных препаратов;

— способ введения;

— стерильно;

— апирогенен или свободен от эндотоксинов;

— перечень вспомогательных веществ,

— срок годности;

— условия хранения.

На этикетке ЛС для парентеральногоприменения в однодозовых контейнерах указывают,что любая оставшаяся порция содержимого не

должна больше использоваться.

Внутривенные инфузионные ЛС

Но этикетке дополнительно к маркировке, приведенной

для инъекционных ЛС, указывают:

осмоляльность (осмолярность);

состав препарата;

ионный состав препарата в ммоль/л.

Порошки для приготовления инъекционных или внутривенных

инфузионных ЛС

   Однородность содержания (2.9.6). Данное испытание не распространяется на поливитаминные препараты и препараты, содержащие микроэлементы.

На этикетке дополнительно к маркировке, приведенной для нъекционных ЛС, указывают сведения о применении.

Если к порошку для приготовления инъекций прилагается контейнер с растворителем для приготовленияпарентерального ЛС, то на этикетке контейнера указывают состав растворителя.

Концентраты инъекционных или внутривенных инфузионных ЛС

На этикетке дополнительно к маркировке, приведенной для инъекционных ЛС, указывают, что раствор разводят перед использованием в

соответствии с инструкцией по применению.

 

Основные вопросы темы:   

1. Требования, предъявляемые к ЛС для инъекций.

2. Какие виды контроля используют для проверки качества ЛС для парентерального применения?

3. Дайте определение ЛС для парентерального применения

4. Дайте определение ЛС для инъекций

5. Дайте определение растворам для инфузий

6. Дайте определение порошкам для приготовления инъекционным или внутривенных инфузионных ЛС

Перечень препаратов для анализа:

1. Раствор натрия хлорида 0.9% для инфузий 500 мл

2. Раствор глюкозы 10 % для инъекций 10 мл

3.

Содержание материала по парентеральным ЛС: см. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии под редакцией А.П. Арзамасцева, 2004 г., с.310; ГФ РК I, т. 1, с . 512-517

Методы обучения и преподавания: групповое обучение по материалам темы, презентация.

Изучение данной темы предусматривает формирование у студентов следующих компетенций:

знание

практические навыки

правовая компетенция

Литература

Основная

Основная:

1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 616 с.

2. Аксенова Э.Н., Андрианова О.П., Арзамасцев А.П. и др. Фармацевтическая химия: учебное пособие. — ГЭОТАР-Медиа, 2008.–640 с.

3. Фармацевтическая химия: учебник/под редакцией Г.В. Раменской. – М. : Бином, Лаборатория знаний, 2015. – 467 с.

4. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: под редакцией А.П. Арзамасцева, изд. третье, переработанное и дополненное, М., Медицина, 2004 г.

 

Дополнительная:

1. Государственная Фармакопея Республики Казахстан, Т. 1., Астана, 2008 г – 592 с, Т. 2., Астана, 2009 г – 804 с

 

 

 

 

Запись опубликована автором в рубрике Без рубрики.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

77 − 74 =